Agd (Associazione per l’Aiuto ai Giovani Diabetici) Centenario dell’Insulina celebra i 100 anni di scoperta dell’insulina con eventi e progetti di ricerca a Bologna. Il comitato scientifico e il comitato organizzatore delle Iniziative per il Centenario dell’Insulina, costituiti per gli eventi che si terranno a Bologna per il centenario della scoperta dell’insulina (1921 – 2021), sono impegnati da molti anni nella promozione della cultura e della ricerca scientifica, con particolare attenzione al campo del diabete e diabete tipo 1.
La rivoluzionaria scoperta dell’insulina
Nel 1921, la rivoluzionaria scoperta dell’insulina ha dato avvio ad un secolo di ricerca scientifica divulgativa per il miglioramento della qualità della vita dei diabetici. Sebbene non esista ancora la cura definitiva per il diabete di tipo 1, la scoperta dell’insulina – avvenuta nel 1921 – ha costituito l’inizio della cura per salvare la vita a milioni di persone in tutto il mondo.
La scoperta dell’insulina è stata insignita del prestigioso Premio Nobel per la Medicina nel 1923. Le numerose Università italiane, impegnate da sempre sul fronte della ricerca scientifica, continuano ad esercitare il loro ruolo leader nel campo di una ricerca continua, equa e responsabile finalizzata al trattamento della malattia.
Verso la scoperta dell’insulina
6 settembre 1876,
Clunie, Scozia
Nasce John James Rickard Macleod
Fonte: Dictionary of Canadian Biography
14 novembre 1891
Alliston, ON, Canada
Nasce Frederick Grant Banting!
La data del 14 novembre rimarrà come simbolo e ricorrenza della Giornata Mondiale del Diabete
Fonte: Dictionary of Canadian Biography
20 November 1892,
Belleville, ON, Canada
Nasce James Bertram Collip
Fonte: Dictionary of Canadian Biography
1898
Aberdeen, UK
Fonte: Dictionary of Canadian Biography
27 Febbraio 1899,
West Pembroke, Canada
Nasce Charles Herbert Best
Fonte: Dictionary of Canadian Biography
1907 – 1917 Western Reserve University
in Cleveland, Ohio
Alla Western Reserve University di Cleveland, Macleod sviluppa un forte interesse nel metabolismo dei carboidrati che durerà per il resto della sua lunga e fruttuosa carriera.
Nella decade tra il 1907 e il 1917, pubblica una serie di articoli intitolati “Studies in Experimental Glycosuria I – XII” sull’importante rivista scientifica: the Journal of Physiology.
Nel 1910, tiene una conferenza sulle varie forme di diabete sperimentale e il loro significato per il diabete mellito in occasione di un’importante riunione congiunta tra le Sezione di Farmacologia e Terapia e di Patologia e Fisiologia dell’American Medical Association.
Nel 1913, Macleod pubblica una monografia sul diabete intitolata “Diabetes: its Physiological Pathology”.
Fonte: Western Reserve University
Fonte: https://www.biomedrarebooks.com/product/121/Diabetes-Its-Pathological-Physiology-Macleod-JJR
1915 – 1917
Toronto, Canada
La grande guerra: “la guerra chimica”
Diffusione delle armi chimiche.
Fonte: Almanacco CNR: “La guerra chimica”
1916
London, On Canada
Edward Albert Sharpey-Schafer (1850–1935) dimostra che le isole del pancreas endocrino sono in grado di produrre una sostanza capace di controllare il metabolismo del glucosio e la denomina “insulina” dal Latino “insula” (“isola”) con riferimento alle “Isole di Langherans”.
La parola “pancreas” deriva dal greco “pànkreas” composta da “pan” tutto e “krèas” carne, a significare corpo carnoso. È stata identificata per la prima volta dall’anatomista e chirurgo greco Herophilus (335–280 BC). Il termine è stato poi reintrodotto dall’anatomista Rufus of Ephesus (fine 1° secolo).
Nel 1869 Paul Langerhans (1847–1888), biologo, fisiologo e patologo, annunciò che il pancreas avesse due sistemi di cellule e diede il nome alle isole di Langherans che si trovano nel pancreas endocrino.
L’esistenza di una “secrezione interna del pancreas” quindi di un ormone era già nota, dimostrata con iniezioni ev di estratti pancreatici in animali e in pazienti da alcuni scienziati:
– George L Zülter, Berlino, 1906-1907, in pazienti
– Ernest L. Scott, Chicago, 1911-1912, nel cane
– Israel Kleiner, New York, 1919, in animali
– Nicolae Paulescu, Bucharest, 1920, nel cane
1917
Toronto, Canada
Frederick Grant Banting
Si laurea in Medicina (9 dicembre 1917), sente di dover combattere contro le armi chimiche e biologiche e si arruola come ufficiale medico volontario nella ne viene inviato in Europa.
Fonte: Banting House
1917
Toronto, Canada
Banting ritorna in patria
Banting ritorna in patria dopo la convalescenza in Inghilterra ma ha difficoltà a trovare lavoro. Aveva ripreso l’attività di medico. Avrebbe voluto fare il chirurgo. Voleva anche sposarsi con la sua fidanzata Edith ma al momento ha grosse difficoltà.
Banting comincia a lavorare
Banting comincia a lavorare prima al Toronto Military Orthopaedic Hospital, Toronto, ON, Canada e successivamente anche all’ Hospital for Sick Children, Toronto, ON, Canada, sotto il capo dipartimento, Clarence L Starr.
Fonte: Robert A Hegele, Grant M Maltman – Insulin’s centenary: the birth of an idea. Published Online October 29, 2020
Fonte: Suzanne Evans (2010) “Coming in the Front Door A History of Three Canadian Physiotherapists Through Two World Wars,” Canadian Military History: Vol. 19: Iss. 2, Article 5.
1918
Toronto, Canada
By the time Macleod left Western Reserve University to take up the Chair of Physiology at the University of Toronto in 1918, these publications had established him as an authority on carbohydrate metabolism.
Fonte: Università di Toronto, ON, Canada
1918
London, UK
Banting è ricoverato come eroe di guerra in un ospedale militare dove conosce il giovane sergente BestBanting è ricoverato come eroe di guerra in un ospedale militare dove conosce il giovane sergente Best.
Fonte: Banting House
1919
Toronto, Canada
Dopo la guerra, Charles Herbert Best consegue la sua laurea in Fisiologia e Biochimica.
Fonte: Photograph of Sgt. C.H. Best, 1918. Dictionary of Canadian Biography
1 Luglio 1920,
London, ON, Canada
Banting apre un ambulatorio di chirurgia ortopedica ma non ci sono pazienti. Edith, dopo un lungo fidanzamento, lo lascia.
Fonte: Dictionary of Canadian Biography
1 Luglio 1920,
London, ON, Canada
Banting mentre sta leggendo un articolo sul metabolismo dei carboidrati ha la prima intuizione geniale e scrive questo appunto: ”Diabete. Legare i dotti pancreatici dei cani. Tenere in vita i cani fintanto che gli acini si atrofizzino lasciando le isole di Langherans. Cercare di isolare la secrezione interna di queste per risolvere la glicosuria. “ La glucosuria è l’eccesso di glucosio nelle urine che si riscontrava nei pazienti con diabete.
È più che convinto che potrebbe diventare la cura per il diabete. E la storia gli darà ragione.
A quei tempi, soffrire di diabete significava morte sicura.
Fonte: Robert A Hegele, Grant M Maltman – Insulin’s centenary: the birth of an idea. Published Online October 29, 2020
8 Novembre 1920,
Toronto, Canada
Banting incontra
Banting incontra il prof. James John Rickard Macleod professore di fisiologia all’Università di Toronto (Canada).
È un grande esperto di metabolismo, in particolare degli zuccheri e vuole chiedergli di supportare una sperimentazione per asportare il pancreas ai cani ed estrarre un ormone che vorrebbe chiamare isletina…
Il prof. Macleod si dimostra dapprima scettico (“… ci hanno già provato in 400 e hanno tutti fallito!”) anche per le scarse conoscenze di letteratura e ricerca fisiologica di Banting ma alla fine decide di sostenere il progetto, suggerendo egli stesso il nome di “insulina” (visto che è prodotto dalle isole di Langherans) concedendogli – per l’estate del 2021 – due stanzette all’Università, una decina di cani come cavie e uno studente per aiutarlo nel calcolo della glicemia.
Lo studente sarà Charles Herbert Best.
Fonte: Banting, Macleod first Canadians recognized by Nobel committee
1921-1923 La straordinaria scoperta dell’insulina
Prima del 1921
Come si curava il diabete prima della scoperta dell’insulina?
A quei tempi, il diabete era ancora una malattia fatale: l’aspettativa di vita era veramente breve.
L’unica cura disponibile era una dieta molto rigida che prevedeva l’esclusione quasi totale dei carboidrati (responsabili di far salire la glicemia) con la conseguenza che spesso venivano a mancare i principali nutrienti e le persone con diabete, se non morivano per la malattia, morivano per la fame.
Il diabete era quindi una malattia praticamente acuta che portava a morte in poco tempo. Con la scoperta dell’insulina tutto ciò cambiò radicalmente.
1921
Romania
Lo scienziato Paulescu pubblica in francese sulla prestigiosa rivista “Archivie Internationales de Phisiologie” un lavoro estremamente dettagliato e di alto rigore scientifico. Analizza anche i corpi chetonici, dimostrando una diminuzione importante dell’acetone nel sangue e nell’urina del cane.
Con sguardo lungimirante, Paulescu abbraccia in modo sistematico i 3 metabolismi controllati dall’ormone insulina: carboidrati, proteine e corpi chetonici (questi ultimi sono derivati del metabolismo dei lipidi, soprattutto a livello del fegato).
In quel momento, lui era avanti rispetto agli altri scienziati nell’isolamento dell’ormone pancreatico. Purtroppo però, le posizioni politiche razziste e antisemite dello scienziato ne hanno limitato il riconoscimento ufficiale nella scoperta dell’insulina e non gli ha permesso di continuare a studiare il suo estratto su pazienti umani.
Fonte: IL Museo del Diabete, Torino
Estate 1921,
Toronto
Sotto la supervisione del prof. John James Rickard Macleod, Frederick Grant Banting inizia il suo lavoro di sperimentazione su cavie e cani (all’inizio, purtroppo, sacrificandone diversi per la sua inesperienza) all’Università di Toronto insieme allo studente Charles Herbert Best che funge da assistente tuttofare e che esegue le misurazioni della glicemia. A quei tempi misurare il glucosio nel sangue era qualcosa di veramente difficile.
La svolta nel lavoro di ricerca arriva sabato 31 luglio 1921. Al terrier numero 410, al quale era stato tolto il pancreas e che quindi era diventato diabetico, Banting e Best somministrano estratti pancreatici ottenuti dal cane 391 e il terrier da uno stato di coma diabetico torna miracolosamente vitale. Si iniziano ad ottenere risultati positivi anche in altri cani. La più famosa Marjorie che rimarrà a lungo con Banting e a cui lui si affezionò.
Il primo passo è fatto! La strada è tracciata!
Fonte: Banting Research Foundation
Autunno-inverno 1921,
Toronto
C’è molta eccitazione per i risultati incoraggianti e -nonostante le forti tensioni tra Banting e Macleod – si procede alacremente a preparare l’ estratto pancreatico per somministrarlo nell’uomo.
Comincia a lavorare nel team anche James Bertram Collip, per gli amici Bert, che si rivelerà un aiuto prezioso per la purificazione dell’insulina. Collip era un biochimico e ha avuto il grande merito di purificare con vari passaggi l’estratto grezzo di Banting rendendo possibile il suo utilizzo clinico su vasta scala ai pazienti.
Successivamente isolerà il paratormone.
Il 14 novembre 1921, al Physiological Journal Club dell’Università di Toronto, Banting e Best presentano la comunicazione: “Pancreatic Diabetes”.
Il 30 dicembre 1921, MacLeod e Banting presentano ufficialmente i risultati della ricerca al Congresso di New Haven, Connecticut, davanti ai più importanti esperti americani.
I dati presentati dall’impacciato Banting destano scalpore nel mondo scientifico.
Fonte: Dictionary of Canadian Biography
23 Gennaio 1922,
Toronto
La grande occasione arriva all’inizio del 1922 con Leonard Thompson, un ragazzo di 14 anni che soffriva di diabete di tipo 1 ed era ricoverato in fin di vita per chetoacidosi al Toronto General Hospital (tuttora esistente, con un “Insulin Museum”), di Toronto.
Dopo una prima iniezione fallimentare dell’estratto di Banting e Best, il prof. Macleod, sollecita Bert Collip a purificare l’estratto pancreatico e il 23 gennaio 1922, dalle ore 11 si cominciano a fare nuove iniezioni a Leonard. Questa volta è un successo!
Nel giro di 24 ore, la glicemia – fino ad allora altissima – tornò a livelli normali. Leonard è salvo e viene curato con 96 Unità di insulina al giorno, per via sottocutanea. Un altro passo era fatto!
Per quanto non perfetta, è chiaro sin da subito che la strada è quella giusta e che l’insulina, una volta perfezionata, potrà curare il diabete dando speranza a milioni di pazienti. La storia dell’insulina procede pari passo alla storia del diabete. Si tratta di una scoperta straordinaria come si capirà meglio negli anni a venire.
Banting, di carattere particolarmente impetuoso e da tempo dedito all’alcol, viene informato del successo ottenuto con Leonard Thompson solo a cose fatte e questo inasprì ulteriormente i suoi rapporti con MacLeod e Collip. Era certo che da un lato il professore gli volesse scippare la scoperta e dall’altro Collip fosse più interessato al ritorno economico di essa.
Febbraio 1922
Il trattato conclusivo di Macleod sull’insulina, con largo spazio dedicato alle ricerche personali.
Fonte: IL Museo del Diabete, Torino
Febbraio – Agosto 1922
Da febbraio ad agosto 1922 altri giovani diabetici sono clamorosamente salvati in extremis: tra questi Joe Gilchrist, interno al General Hospital di Toronto, medico con diabete tipo 1 che fungeva da cavia per gli esperimenti. Si racconta sia stato il primo uomo nella storia della medicina a sperimentare l’ipoglicemia indotta da un trattamento terapeutico.
I risultati sono strabilianti, considerando che per il diabete fino ad allora si moriva in pochi mesi.
Fonte: Insulin to Innovation
Fonte: Diabetes, Insulin and the Transformation of Illness, WHO
3 Maggio 1922
Macleod chiama per la prima volta “insulina” l’estratto pancreatico, durante una presentazione al Meeting dell’Association of American Physicians a Washington D.C., USA.
“Io penso che con il nostro lavoro inizia una nuova fase sullo studio e la terapia del diabete. Questa malattia devastante, della quale in futuro c’è da aspettarsi una vera Pandemia. E veramente io stesso ho difficoltà a rendermi conto del risultato raggiunto dal nostro gruppo. Un miracolo!” dichiara Macleod secondo quanto riportato dall’allora corrispondente Ernest Hemingway
Fonte: Prossima fermata L’isola che c’è di Renato Giordano, Ed. Ital, 2021
Da Luglio 1922
Dopo la purificazione dell’insulina all’Università di Toronto, le industrie farmaceutiche hanno avuto un’enorme importanza nella produzione su larga scala dell’ormone. La prima, per ragioni anche geografiche, è stata Eli Lilly a Indianapolis (grazie alla lungimiranza e al tempismo dell’allora direttore della ricerca George Alec Clowes) che il 29 luglio 1922 inviò a Toronto le prime 200 unità di insulina create industrialmente.
Dal novembre 2022, Eli Lilly è stata in grado di produrre grandi quantità di insulina (“Iletin”) via via sempre più purificata, inizialmente ottenuta da pancreas di maiale.
Per anni, Eli Lilly ha prodotto l’insulina (rapid acting insulin) gratis perché Banting aveva donato il brevetto ad un costo simbolico di un dollaro all’Università di Toronto. L’intento, in particolare di Banting, era: “… L’insulina non appartiene a me, appartiene al mondo. Niente speculazioni. L’insulina deve essere alla portata di tutti.”
Già a partire dal 1926, l’insulina verrà cristallizzata dalla Eli Lilly che proprio grazie all’ormone diventerà un colosso dell’industria farmaceutica.
Fonte: wo tons of pig parts: Making insulin in the 1920s
Fonte: University of Toronto, Digital Archivies
Ottobre-novembre 1922,
New York
ubito dall’Europa sono arrivati in Canada scienziati e ricercatori. Tra i primi a chiedere la licenza per la produzione dell’insulina oltreoceano August Krogh, premio Nobel nel 1920 per gli studi sui capillari dalla Danimarca (a causa del diabete della moglie, Marie Krogh, medico internista) insieme a Hans Christian Hegedorn, medico endocrinologo che stava lavorando a un nuovo metodo per la determinazione dello zucchero nel sangue (glicemia). Insieme avvieranno in Danimarca il laboratorio non profit Nordisk Insulin Laboratory per la produzione dell’insulina. Qui lavoravano anche i fratelli Pedersen che dopo 3 anni lasceranno la Nordisk per fondare la Novo Industri A/S che oggi come sappiamo è da tempo riunita per costituire la Novo Nordisk.
Anche i Laboratori Hoechst e Berlin Chemie hanno iniziato la produzione di insulina in Germania dal 1923.
Febbraio 1923
August Krogh segnala i due medici canadesi Banting e Macleod all’Accademia di Svezia come candidati per l’assegnazione del premio Nobel per la Medicina.
Fonte: https://www.nobelprize.org/prizes/themes/august-krogh-and-the-nobel-prize-to-banting-and-macleod/
Agosto 1923
E’ il miracolo dell’insulina, la scoperta del secolo. Il 27 agosto 1923 il prestigioso “TIME” di Londra dedica la copertina a Frederick Banting e agli incoraggianti risultati ottenuti dalla scoperta canadese.
Fonte: Banting House
25 ottobre 1923,
Stoccolma
All’oscuro dei due scienziati, la Commissione del Nobel assegna il Premio per la Medicina a Frederick Banting e al prof James John Rickard Macleod, ordinario di Fisiologia all’Università di Toronto, Canada per la scoperta dell’insulina.
A quell’epoca, avere il diabete significava morte in pochi anni dal momento della diagnosi.
La scoperta dell’insulina ha salvato la vita di milioni di persone e continua a farlo.
Fonte: Insulin’s centenary: the birth of an idea Robert A Hegele, Grant M Maltman
26 ottobre 1923,
Toronto
Sul Toronto Star e molte altre testate di rilievo nazionale ed internazionale esce la notizia del Nobel vinto da Banting ex aequo con MacLeod.
E qui esplodono le polemiche e le rivendicazioni reciproche fra gli scopritori dell’insulina.
Banting, scatenato contro Macleod (“Go to hell!”), accusato di appropriazione dell’altrui ricerca si convince comunque ad accettare il “mezzo” premio e decide subito di dividerlo con Best. “… Io riconosco a Best pari dignità nella Scoperta. Stop. Dispiaciuto che non sia stato riconosciuto dal Nobel. Stop. Dividerò il premio con lui. Stop. “ è quanto si legge nel telegramma inviato da Banting al Comitato del Nobel.
MacLeod, per non essere da meno di Banting, decide di dividere il proprio Nobel con Collip e scrive anche lui al Comitato del Nobel Prize un telegramma “… L’Università di Toronto ha fatto un gran lavoro di team. Stop. E il Dott. Bert Collip ha dato uno straordinario contributo al lavoro. Stop. Sicuramente il suo merito è pari a quello degli altri, quindi con grande piacere ed onore divido con lui il mio mezzo premio Nobel. Stop.”
Fonte: https://definingmomentscanada.ca/insulin100/timeline/nobel-prize-canadas-gift-to-the-world/
Fonte: Insulin’s centenary: the birth of an idea Robert A Hegele, Grant M Maltman – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129375/
Dopo il premio Nobel
Dopo il Nobel Prize per la scoperta dell’insulina, le carriere dei quattro scienziati, presero strade totalmente diverse.
Frederick G. Banting dopo il Nobel ricevette il titolo di Sir e la carica di Primo professore della ricerca medica. Nel 1923 il Parlamento canadese organizzò la Banting Research Foundation per consentirgli di continuare le ricerche. Indirizzò i suoi studi sulla corticale del surrene e cominciò a condurre esperimenti su cani corticosurrenolectomizzati, tentando di ottenere estratti privi di adrenalina. Gli innumerevoli esperimenti non portarono a risultati soddisfacenti.
A poco a poco, i suoi studi si trasformarono fino ad arrivare – con l’avvicinarsi della II° guerra mondiale alla ricerca di una potenziale arma biologica. Morirà prematuramente il 20 febbraio 1941 a Gander-Terranova, Canada su un bombardiere che, per la pessima visibilità, non riuscì a decollare: Banting provava combinazioni di volo ad alta quota.
Il prof. Macleod continuò a supervisionare le importanti ricerche in corso sulla fisiologia dell’insulina all’Università di Toronto, nonostante l’atmosfera avvelenata dal continuo rancore di Banting. Forse desideroso anche di tornare nella sua terra natale, lasciò il Canada nel 1928 per diventare Regius Professor di fisiologia all’Università di Aberdeen. Pienamente onorato in Scozia, Macleod ha fornito ulteriori utili contributi alla ricerca; il suo ritorno al precedente interesse per lo studio della neurogenesi del diabete ha portato alcuni dei suoi studenti, come Hans Kosterlitz, a diventare pionieri nel lavoro sulle endorfine molti anni dopo.
Charley Best, alla giovane età di 39 anni, subentrò a Macleod come Direttore della Cattedra di Fisiologia lasciata libera dal professore all’Università di Toronto.
Bert Collip cominciò ad interessarsi all’isolamento dell’ormone paratiroideo, poi si trasferì negli Stati Uniti dove lavorò sugli ormoni ovarici e surrenalici dove diventò uno dei più noti endocrinologi canadesi.
Nel novembre 1923, anche Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931), il fisiologo di Bucarest invia una lettera al Comitato Nobel di Stoccolma e contesta che il premio sia stato accordato a “persone che non lo meritano affatto”. Nella velina della lettera originale, custodita al Museo del Diabete di Torino, Paulescu dichiara: “La scoperta degli effetti, fisiologici e terapeutici, dell’estratto pancreatico nel diabete mi appartiene tutta intera”. La sua lettera resterà senza risposta.
Fonti:
https://discoverarchives.library.utoronto.ca/index.php/frederick-banting-papers
https://jjrmacleod.org/
https://bmy.guide/journal/29648-nicolae-constantin-paulescu
http://www.biographi.ca/en/bio/best_charles_herbert_20E.html
